ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种受体酪氨酸激酶,在中枢神经系统和外周神经系统的特定区域中表达,对神经系统的发生和分化起重要作用。异常表达的ALK酪氨酸激酶参与了多种恶性肿瘤的发病机制。ALK基因的转换重排、突变和扩增已在包括间变性大细胞淋巴瘤、乳头状甲状腺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、头颈部癌以及非小细胞肺癌在内的17个器官的癌症中发现。癌症特异性ALK变体的活性是肿瘤维持的先决条件,大多数激活突变发生在TyrKc结构域内(SMART:SM000219)。此外,ALK酪氨酸激酶抑制剂已被用作ALK重排的转移性非小细胞肺癌患者的一线或二线治疗,其中一些药物正在进行不同阶段的临床试验。
Life Chemicals开发了专有的ALK酪氨酸激酶靶向库,采用了配体为基础的方法。该库包含了超过2,500个潜在的间变性淋巴瘤激酶抑制剂类药性化合物。
库设计
首先,根据PubChem和ChEMBL数据库的数据,根据对ALK激酶具有活性的8,892个生物活性化合物(IC50,Ki等≤10 µM,抑制率>50%)准备了一个参考化合物集。使用几种2D相似性方法(MDL公共密钥;远程功能类指纹 - FCFP)和75%的Tanimoto和Tversky相似性截断,从Life Chemicals HTS化合物收集中搜索与参考化合物集中化合物的结构类似的类似物。筛选库中排除了具有反应性、毒性和PAINS的分子。每个化合物都符合Lipinski的五规则。