蛋白激酶在细胞信号传导中的关键作用,以及其可药用性和临床重要性,使这些酶成为治疗各种严重疾病特别是癌症的目标。被称为蛋白激酶A(或PKA)的普遍存在的酶调节着许多过程,包括生长、发育、记忆、代谢和基因表达。PKA的失调和突变可能会产生灾难性的后果,包括癌症。PKA的可重复重组表达、稳定性和结晶性使其成为蛋白激酶研究中的重要工具。近年来,由于其在血浆中的过表达和分泌与多种癌症形式的关联,PKA也逐渐成为诊断生物标志物的研究对象。另一方面,环状腺苷酸酶(cAMP)调节的细胞过程的普遍性和必需性使得PKA成为大多数蛋白激酶抑制策略的“反靶”。因此,正在研究具有高效和选择性的蛋白激酶A抑制剂,可以更好地理解cAMP完成这一任务的能力。
c-AMP依赖性蛋白激酶(PKA)靶向库中的化合物总数为2200。
对两种蛋白质结构1XH6和3MVJ进行了高通量虚拟筛选和分子对接,针对Life Chemicals HTS化合物库。通过内部MedChem过滤器对化合物进行筛选,去除PAIN、有毒及反应性分子,最终获得超过2200种药物样筛选化合物。
主要特点:
方法:高通量虚拟筛选(对接),分子拟合
使用的X射线数据:1XH6, 3MVJ
约束条件:氢键(Val123, Thr183, 和 Glu121)
使用的过滤器:PAINS, 毒性, 反应性
选定的化合物数量:2,240