KRAS靶向化合物库
ChemDiv的KRAS靶向化合物库包含16,000种分子。
小G蛋白KRas、HRas和NRas在控制细胞生长和分化的众多信号转导途径中作为GDP-GTP调节的二元开关发挥作用。GDP结合的“关闭”状态和GTP结合的“开启”状态之间的转换由鸟苷酸交换因子（GEFs）SOS1和SOS2调节，它们促进GDP与GTP的交换。
在人类癌症中经常观察到Ras蛋白的功能获得性突变，这些突变被认为是患者预后不良的标志。这些突变主要发生在12、13和61号密码子，导致对GAP（GTP酶激活蛋白）催化的水解产生抗性，从而长期保持活性。KRas亚型的突变是所有人类癌症中最常见的遗传改变之一，尤其在美国导致癌症死亡的四大肿瘤中的三种中普遍存在：肺癌、结肠癌和胰腺癌。
KRAS是癌症治疗中的关键靶点，因其控制细胞生长和分化。KRAS突变导致细胞增殖途径持续激活，显著促进癌症发展。历史上因其结构被认为“不可成药”，但近期的进展已为靶向突变KRAS蛋白带来了有前景的策略。KRAS突变在精准医学中至关重要，能够实现个性化治疗方法，并作为诊断特定癌症和预测治疗反应的生物标志物。靶向KRAS的药物通常作为联合疗法的一部分，旨在抑制多种途径或克服癌症治疗中的耐药机制。因此，KRAS在肿瘤药物发现中既是直接治疗靶点，也是指导癌症治疗策略的生物标志物，成为关键焦点。
KRAS抑制剂提供靶向癌症治疗，特别针对具有KRAS突变的肿瘤，这些突变在肺癌、结肠癌和胰腺癌等多种癌症中常见。通过特异性靶向突变的KRAS途径，这些抑制剂能有效阻止不受控制的细胞生长，可能改善治疗效果并延长患者生存期。此外，KRAS抑制剂可整合到个性化医学策略中，根据个体基因谱提供更精确和有效的治疗方案。
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陶术生物化合物库目录(60.2 MB) 
库化合物信息
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SDF KRAS抑制剂开发方法
抑制KRAS的主要策略包括通过以下方式靶向其表面：
-- 阻断Ras与其效应分子之间的相互作用。
-- 将Ras捕获在非活性构象中，阻止效应分子结合和信号传导。
共价抑制剂分子与新发现的switch-II口袋相互作用。2019年，多种化合物进入临床试验，包括：
-- 安进的AMG 510，
-- Mirati Therapeutics的MRTX849，
-- 强生的JNJ-74699157 (ARS-3248)。
近期进展中，开发了能够结合SI/II口袋的小分子，该口袋存在于KRAS的活性和非活性形式中。这些化合物抑制GTP结合的KRAS与SOS1变构位点及其效应分子（如CRAF和PI3Kα）之间的相互作用。值得注意的是，基因泰克和其他研究团队发现了靶向KRAS switch I和II区域之间浅口袋（SI/II口袋）的分子。
虚拟筛选策略
该方法整合了基于复杂计算工具和理论知识的共识评分与决策流程，包括以下阶段：
-- 用于评估药物相似性和化学可行性的标准“药物化学”过滤器。
-- 与已知K/HRas配体进行二维结构相似性分析，采用Tanimoto度量。
-- 等排体变形程序，用于在保持分子核心特性的同时修改分子结构。
-- 识别并利用已知具有生物活性的优势结构或片段。
-- 从蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）靶向库中精选约5,000种化合物。
-- 规模相近的约5,000种化合物集合，特别设计含有针对KRAS G12C突变体的共价弹头。
