信号转导及其他生物过程,包括细胞增殖、凋亡、代谢和血管生成,均受PI3K/AKT/mTOR通路调控。PI3K/AKT/mTOR信号通路的组成成分较其他信号通路更为复杂。该信号通路在多种疾病中扮演关键角色,包括缺血性脑损伤、神经退行性疾病及癌症。此信号通路可通过单组分和双组分抑制剂进行抑制。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的小分子抑制剂包括PI3K/mTOR抑制剂、泛PI3K抑制剂及同工型选择性PI3K抑制剂。临床前试验表明,多种PI3K抑制剂效果显著,部分已在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中进行了临床测试。
在Life Chemicals,我们成功地创建了一个PI3K/Akt/mTOR Focused Library,其中包含约4,600个类药筛选化合物,通过基于配体的方法进行选择,用于抗癌药物发现项目。
库设计
在设计的第一步,从ChEMBL数据库中准备了一个参考化合物集,其中包含超过35,000个对PI3K/Akt/mTOR通路成分具有抑制活性的分子(IC50、Ki等小于10μM,抑制率> 50%)。然后,使用2D指纹相似性搜索方法(Tanimoto > 0.80)对Life Chemicals HTS化合物库进行分析,与上述PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂的参考化合物集进行比对。最后,通过内部的MedChem过滤器对筛选出的小分子化合物进行过滤,以去除PAINS(有害化合物)、毒性药物和活性基团。